سلولهای موجودات پیشرفته (Eukaryotes) در فاصله بین دوتقسیم متوالی، مراحل پیوسته ای را که به طور عمده S, G1 و G1 نامیده می شوند طی می کنند که اینترفاز (میان چهر) نامیده می شود. مجموعه اینترفاز که در خلال آن سلول رشد می کند و تقسیم سلولی (میتوز) که در آن هسته و سپس بقیه سلول تقسیم می گردد، چرخه سلولی (Cell Cycle) خوانده می شود.
پیرامون چگونگی تنظیم رخدادهای پیوسته ای که در خلال مراحل چرخه سلولی رخ می دهد در چندین دهه گذشته ، مطالعات بسیار گسترده ای صورت گرفته است که با رشدی فزاینده ادامه دارد. و البته ، درمسیر درک آن ، سرنخ های بسیار مهم به دست آمده است .
به دلایل فراوان ،این پژوهشها از جمله برای فهم عمیق و مولکولی چگونگی فرایند رشد و تکثیر سلول -طبیعی و غیر طبیعی- ، ایمنی سلول و ترمیم بافتی، در محورهای پایه ای و کاربردی از اهمیت اساسی برخوردار است. این پژوهشها، همچنین در پزشکی مولکولی کاربردهای پرشماری دارد که طراحی روشهای کارآمد. جهت پیشگیری از تکثیر بی رویه سلولهای سرطانی - که در آنها نقش کنترلی تنظیم کننده های چرخه سلولی و رشد ، به نحوی زایل شده است- و احتمال ابداع شیوه های نو برای القاء تکثیر سلولهای مورد نیاز در تجدید اعضای بافتهای آسیب دیده - احتمالا“ مشتمل بر نورونهای بالغ که تقسیم نمی گردند- از آن جمله است.
چرخة سلولی، مهمترین موجودیت برای بقا ء سلول است . عوامل و پروتئین های فراوان درنقش های مثبت یامنفی در نقاط و گلوگاههای متعدد، این چرخه را به طور دقیق و هماهنگ ، تنظیم و کنترل می کنند. درواقع،درسلولها، ژنهای متنوعی حضور دارند که پروتئین های لازم برای کنترل چرخة سلول را رمزدهی می کنند.
با آنکه چرخة سلولی در ایستگاههای متعددی کنترل و بازرسی می شود ،این تنظیم به ویژه در دونقطه باشدت و مراقبت خارق العاده ای صورت می گیرد. سلول، در نقطه نخست، پیرامون همانندسازی DNA ی خود، و درنقطه دیگر ،برای شروع تقسیم میتوز، تصمیم گیری می کند. این مراحل در قلمرو عبور از 1G به S و از G1 به M اسـت.
مراحل گذار، با کنترل ژنتیکی سلول ، به عنوان نقاط بازرسی به طور هماهنگ وارد عمل می شوند و موجبات بقاء سلول به حالت طبیعی را فراهم می آورند. به عنوان نمونه ، دراین نقاط به منظور بقاء سلول ، آسیب احتمالی وارده به DNA در حداکثر توان ، تشخیص داده شده و راهکارهای لازم برای رفع آن - ، یعنی مرمت آسیب - تدارک دیده می شود. شایان تاکید است که در سلولهای توموری ، نقاط کنترل چرخه سلولی ، چندان شناسایی نگردیده است .
مطالعات گسترده نشانگر رابطه ای دقیق و پیچیده بین“ ساعت چرخه سلولی“ (The Cell Cycle Clock) و سرطان است . چنانکه پیشتر تاکید شد ، اکثر - و احتمالا“ عموم - سرطان های انسانی رشدی بی رویه دارند . این رشد غیر عادی هم به دلیل آشفتگی و انحراف در مسیرهای علامت رسانی در سلولها و هم به دلیل برهم خوردن نظم ساعت چرخه سلولی است . ساعت مورد اشاره - مشتمل بر اجتماعی از پروتئین های برهم کنش کننده در هسته - ، به عنوان مدیریت تصمیم گیر سلول وظائف حیاتی خود ، و از جمله تصمیم گیری برای عبور سلول از چرخه سلولی ، را انجام می دهد. بدیهی است هرگونه اختلال در عملکرد طبیعی دقیق و پیچیده آن ، می تواند در مسیر پیدایش سرطان نقش کلیدی ایفا کند.
برنامه های ساعت چرخه سلولی در واقع ردیفی از مراحل و رخدادهای به هم پیوسته را با واسطه انواع متنوعی از مولکولها انجام می دهد. در واقع در روند چرخه فرآورده های پروتئینی مربوط به ژنهای خاصی در تنظیم دقیق چرخه سلولی نقش های تقویت کنندگی یا مهار کنندگی را برعهده دارند. از میان این مولکولها، دو ملکول پلی پپتیدی به نامهای سیکلین ها (Cyclins) و پروتئین کینازهای وابسته به سیکلین یا به اختصار Cycline Dependent Protein Kinases) CDKs) و در ارتباط با یکدیگر ، در فرآیند آغاز سازی و ورود به مراحل متنوع چرخه سلولی - و به عنوان آغازگر های اصلی برای عبور ازیک مرحله به مرحله دیگر چرخه - ، از اهمیت اسامی برخوردار هستند.
به طور نمونه ، در مرحله G1 سیکلین های نوع Dبه پروتئین کنیازهای وابسته به سیکلین های نوع 4و 6 متصل شده و در نتیجه آن ، این مجموعه برروی مولکول قدرتمند بازدارنده رشد - به نام پروتئین PRB - عمل می کند. این عمل ، موجبات رهاسازی اثر ترمز کنندگی این پروتئین را فراهم می آوردودر نتیجه آن ، سلول قادر می شودتا وارد مراحل نهایی G1 گشته وازآنجاواردمرحله S گردد.
برای درک بهتر مطلب ، چنانچه چرخه سلولی را به عنوان یک خودرو فرض کنیم ، سیکلین ها به مثابه جاپایی یا پدال گاز خودرو است که موتور (CDK) را به کار می اندازد. دراین خودرو ، طبیعتا“ ، ترمز نیز
وجود دارد تا درشرایط نامناسب (وضروری)، چرخه سلولی را از فعالیت بازدارد. پروتئین های اتصالی درواقع نقش این ترمز را دارند و قادر هستند از فعالیت پروتئین کینازی مجموعه یا “ ناجور دوپار“ سیکلین جلوگیری کنند. پروتئین های اتصالی که به نام بازدارنده های پروتئین کینازهای وابسته به سیکلین (Cycline Dependent Protein Kinase inhibitors) خوانده می شوند، چرخة سلولی را در نقطه بازرسی متوقف می کنند. اگرچه ، به مجرد دریافت چراغ سبز از مکانیسم های کنترل کننده ، که مفهوم آن آمادگی کامل سلول برای ورود به مرحله بعدی چرخه است، این مانع برداشته می شود.
پژوهشگران پروتئین های بازدارنده متنوعی را شناسائی کرده و عملکرد آنها را در خلال چرخه ســلولی به طور وسیعی مطالعه و مورد شناسائی قرار داده اند به طور مثال P15 و P16 که هر دو فعالیت CDK– شریک سیکلین D – را سد می کنند و در نتیجه مانع ورود سلول از مرحله G1 به مرحله S می شوند.
P57,P53,P27 ,P21 ,P18 نمونه های دیگری از این پروتئین های بازدارنده هستند که به ویژه P53 با عملکردهای متنوع در جلوگیری از پیدایش سرطان اهمیت به سزایی دارد، زیرا دست کم در نصف تمام تومورهای انسانی ، فقدان پروتئین طبیعی P53 ، بارها گزارش گردیده است .
فرآیند کنترل منفی یا بازدارندگی فعالیت CDK که در نقاط بازرسی سلول در مراحل G1 و G2 صورت گیرد ، به عنوان اهرم ترمز عمل می کند. به طور مثال در زمانی که ملکول DNA در خلال مرحله G1 توسط عاملی مانند پرتوایکس آسیب می بیند ، شرایطی فراهم می آید که طی آن درستی همانند سازی DNA و دیگر فرآیندهای اصلی سلول تضمین گردد. برروی هم ، بیان و میانکش سه نوع مولکول: سیکلین ها ، CDKs و بازدارنده های آنها در گستره وسیعی،و در ماموریت های مهمی مانند زمانبندی رخدادهای چرخه سلولی و تصمیم گیری سلول برای فرآیند همانند سازی وتقسیم نقش اساسی دارند. پروتئین های بازدارنده اشاره شده در بالا و مانند آنها ، در شرایط طبیعی، سلامت همانند سازی DNA و درستی چرخة سلولی را تضمین می کنند ، طبیعتا“ جهش در ژنهای مسبب آنها یا در ژنهائی که بیان یا فعالیت آنها را تنظیم می کنند، در پیدایش سرطان نقش محوری دارد
-
-
تبادل
لینک هوشمند
